Hace décadas, el cáncer de hígado se diagnosticaba habitualmente en una fase avanzada, cuando el paciente presentaba síntomas o cuando experimentaba un empeoramiento de la función hepática. En este estadio no era posible realizar ningún tratamiento y, en la mayoría de los casos, el diagnóstico de CHC se consideraba un episodio terminal en el contexto de la cirrosis hepática.
En los últimos años, a causa de la aplicación de programas de detección precoz, el CHC se diagnostica en fases más tempranas cuando aún es posible aplicar tratamientos eficaces.
Para obtener los mejores resultados, es imprescindible una evaluación correcta de la extensión tumoral y de la función hepática, para posteriormente poder realizar el tratamiento en centros con la experiencia adecuada.
Además, debido a la complejidad de la enfermedad y al gran número de terapias potencialmente útiles, los pacientes diagnosticados de cáncer de hígado deben ser evaluados y tratados por equipos multidisciplinares que incluyan hepatólogos, patólogos, radiólogos, cirujanos y oncólogos.
La decisión sobre el tipo de tratamiento dependerá de los siguientes factores:
- Edad/Comorbilidad
- Presencia de cirrosis/Función y reserva hepática
- Tamaño tumoral/Localización tumoral
- Invasión o trombo tumoral en vena porta, venas hepáticas o vena cava inferior
- Presencia de metástasis.
En estadios iniciales (15-20% de los casos) es posible aplicar tratamientos con intención curativa que desarrollaremos mas adelante: resección quirúrgica, trasplante hepático y ablación.
Para estadios más avanzados las opciones de tratamiento incluyen fundamentalmente la quimioembolización transarterial y sorafenib, ambos con intención paliativa.
Opciones de tratamientos
Las tres opciones de tratamiento para el cáncer de hígado en estadios iniciales con intención curativa son la resección hepática, la hepatectomía total seguida de trasplante y las técnicas ablativas. Aunque pueden indicarse solo en un pequeño porcentaje de pacientes, las opciones quirúrgicas han contribuido a mejorar la supervivencia a 5 años que pueden llegar al 80% de los pacientes con CHC.
Para que la cirugía tenga éxito, los tumores del hígado deben estar localizados—la cirugía no es una opción para la enfermedad metastásica.
Como sucede con todas las cirugías, los pacientes con otras comorbilidades— como enfermedades cardiovasculares, insuficiencia renal, o diabetes—tienen pocas posibilidades de ser elegibles para cirugía.
Hepactetomía parcial o resección quirúrgica
La hepatectomía parcial o resección quirúrgica es un tratamiento potencialmente curativo para pacientes con estadios iniciales de CHC y que cumplen los criterios para ser elegibles para este procedimiento. La resección quirúrgica en pacientes cuidadosamente seleccionados es menos agresiva que el trasplante.
La elegibilidad dependerá:
- Características tumorales: Para determinar las características tumorales son esenciales las pruebas de imagen preoperatorias. La TC y la RM se usan para caracterizar el número y tamaño de las lesiones de CHC, detectar la presencia de nódulos satélites, metástasis extra hepáticas, e invasión tumoral de la vena porta o vena cava inferior, y además permiten establecer la localización de los tumores respecto las estructuras biliares y vasculares.
Las características óptimas de los tumores para la resección son tumores solitarios sin invasión vascular. El tamaño del tumor no es una limitación pero el riesgo de invasión vascular y de diseminación aumenta con el aumento del tamaño. En presencia de multifocalidad e invasión vascular solo debe considerarse la resección en casos muy seleccionados.
- Función hepática: Se recomienda la resección solo en la situación de función hepática preservada y sin hipertensión portal.
Se estima que un 10-15% de los pacientes con CHC serán candidatos a resección hepática.
Los objetivos de la hepatectomía parcial o resección hepática deben ser:
- Realizar la resección completa del tumor y obtener márgenes sanos
- Preservar el máximo de parénquima hepático funcional
- Minimizar la hemorragia intraoperatoria del tumor asociada a morbilidad postoperatoria y al riesgo teórico de recidiva
- Evitar la manipulación intraoperatoria tumoral para evitar la diseminación tumoral.
Hepactectomía total con trasplante de hígado
La otra opción de tratamiento es la hepatectomía total seguida de trasplante de hígado.
El trasplante orto tópico es la sustitución del hígado enfermo del paciente por otro procedente de un donante cadáver que se injertará en el lugar del hígado nativo, el cual ha sido resecado completamente.
El trasplante heterotópico consiste en injertar el hígado nuevo en un lugar distinto del que ocupa el del paciente, no eliminando el hígado enfermo.
Se estima que solo un 5% cumplirán los criterios para realizar hepatectomía total seguida de trasplante de hígado. El trasplante orto tópico ofrece la posibilidad de eliminar el tumor, y también la cirrosis subyacente. No obstante hay que señalar que el trasplante orto tópico no ofrece una curación absoluta, dado que la infección viral responsable de la hepatopatía frecuentemente re infecta al nuevo hígado y la administración crónica de inmunosupresores tampoco se halla exenta de riesgos. Debe tenerse en cuenta que aunque la hepatectomía total seguida de trasplante orto tópico presenta menores tasas de recurrencia, la supervivencia a largo plazo parece ser similar con las dos opciones de tratamiento quirúrgico.
La aplicabilidad del trasplante es limitada, principalmente debido a la escasez de órganos, incluso en España que registra la tasa de donación más alta del mundo. Así pues, el número de candidatos excede el número de órganos disponibles y, por tanto, hay un tiempo de espera entre la indicación y el trasplante.
Durante este tiempo, la enfermedad puede progresar y llegar a contraindicar la intervención. Esta circunstancia puede alcanzar al 25% de los sujetos si la espera es de 12 meses y, por ello, la supervivencia se ve significativamente deteriorada.
Se han propuesto las siguientes estrategias para disminuir el riesgo de progresión durante el tiempo de espera:
- Aumentar el número de donantes: ésta sería la estrategia más eficaz, pero su impacto es limitado.
- Utilizar donantes de alto riesgo (pacientes con esteatosis hepática y con edad avanzada)
- Utilizar el trasplante dominó. Consiste en trasplantar un hígado de cadáver a un paciente con una enfermedad metabólica y utilizar a continuación su hígado – que, aparte de sintetizar una proteína anómala, es estrictamente normal – para implantarlo a un segundo receptor
- Programas de trasplante a partir de donante vivo. Ha mostrado resultados similares al trasplante cadavérico y los análisis de coste y eficacia han evidenciado su utilidad cuando la lista de espera supera los 7 meses. Sin embargo, su aplicabilidad en la práctica clínica habitual es baja. Además, se debe considerar la posibilidad de morbi-mortalidad en el donante y la mayor tasa de complicaciones postoperatorias de origen biliar en el receptor.
Con estas estrategias actualmente el número de candidatos sigue excediendo a los donantes disponibles.
Por ello se utilizan sistemas de priorización cuyo objetivo es trasplantar antes a aquellos sujetos con alta probabilidad de progresión durante el tiempo en lista de espera y demorar a aquellos con enfermedad menos agresiva.
| Intención del tratamiento | Opciones de tratamiento |
| Potencialmente curativas | Cirugia: Reseccion quirúrgica Hepatectomia total mas trasplante |
| Terapias Ablativas: Radiofrecuencia Inyección percutánea de etanol |
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| Tratamientos Paliativos | Cirugia: Reseccion paliativa |
| Terapias Ablativas: Radiofrecuencia Inyección percutánea de etanol |
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| Terapias de cateterización de la arteria hepática Quimioterapia transarterial Embolización transarterial Quimioembolización transarterial Radiembolización transarterial |
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| Radioterapia Externa: Radioterapia estereotáctica Radioterapia conformada en 3 dimensiones |
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| Tratamientos Sistémicos: Quimioterapia Hormonoterapia Inmunoterapia Terapias dirigidas contra dianas moleculares |
Ablación percutánea
La ablación percutánea es el tratamiento de elección de aquellos pacientes con CHC en estadio inicial, en los que la hepatectomía parcial y el trasplante hepático están contraindicados por comorbilidad asociada.
Es una opción terapéutica para intentar evitar la progresión tumoral durante el tiempo de espera de trasplante hepático.
El objetivo de la ablación es la destrucción tumoral mediante la inducción de la necrosis tumoral.
Puede conseguirse:
- Modificando la temperatura de las células del tumor por radiofrecuencia, microondas, láser, o crio ablación.
- Inyectando substancias químicas en el tumor (por ejemplo, etanol, ácido acético, solución salina caliente)
Puede realizarse mediante:
- Ecografía intervencionista
- Laparoscopia
- Cirugía abierta
La eficacia de la ablación percutánea se puede controlar mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM), que se deben realizar al mes del tratamiento y posteriormente cada cuatro a seis meses.
Es importante distinguir la ablación percutánea de otros tratamientos loco-regionales como la embolización o la radioterapia, ya que posee una gran eficacia terapéutica y tiene potencial curativo. Está demostrado que la supervivencia obtenida con ablación puede ser muy similar a la obtenida mediante resección si se consigue una respuesta completa al tratamiento.
La ablación percutánea presenta los mejores resultados en pacientes con tumores únicos menores de 2 cm y con función hepática conservada, y especialmente cuando se consigue la ablación completa tras el procedimiento.
Al igual que la hepatectomía parcial, el principal inconveniente de la ablación percutánea es la alta recurrencia (el 80% a los 5 años) a pesar de obtener una respuesta completa inicial. Esta recurrencia se suele producir habitualmente por la aparición de un nuevo tumor y, en pocas ocasiones, por la diseminación o la extensión local del tumor inicial. Las recurrencias pueden volver a ser tratadas con la misma terapia.
Ablación por radiofrecuencia (RFA)
La ablación por radiofrecuencia consiste en la aplicación de una aguja-electrodo en el tejido tumoral, habitualmente bajo control ecográfico, conectada a un generador de radiofrecuencia.
La ablación es más eficaz que la inyección por etanol en el control local de la enfermedad, especialmente en tumores mayores de 2 cm con un menor número de sesiones. La eficacia en tumores < 2 cm es parecida a la IPE Sin embargo, la ablación por radiofrecuencia presenta como inconvenientes una mayor frecuencia (10%) y gravedad de efectos adversos (dolor y fiebre, abscesos hepáticos, lesiones biliares e intestinales, derrame pleural, sangrado peritoneal y diseminación tumoral).
No se recomienda el uso de la ablación en tumores subcapsulares ni adyacentes a la vesícula biliar, al hilio hepático, al corazón o a los vasos sanguíneos. La mortalidad asociada al procedimiento se ha descrito en el 0,1%-1,4%.
Actualmente se considera que la ablación por radiofrecuencia debe ser la técnica de ablación de primera elección, aunque la inyección por etanol sigue siendo una técnica a tener en cuenta en el tratamiento del cáncer de hígado.
Inyección percutánea de etanol (IPE)
La inyección percutánea de etanol es la técnica de ablación más estudiada y mejor conocida en los pacientes con cáncer de hígado.
En este procedimiento, que también se realiza guiado por ecografía, se inyecta etanol directamente en el tumor, produciendo deshidratación, necrosis tumoral, y trombosis vascular, transformando el nódulo tumoral en un área necrótica avascular.
Requiere la inyección repetida en días separados.
La eficacia de esta técnica es alta aunque está directamente relacionada con el tamaño del CHC. En tumores de diámetro igual o inferior a 2 cm la necrosis se obtiene en el 90-100%, pero la tasa de necrosis disminuye en función del tamaño tumoral.
Los efectos adversos más frecuentes son dolor durante la inyección, fiebre ocasionada por la necrosis tumoral y, en menos de un 5% de pacientes, sangrado peritoneal auto limitado. La mortalidad es prácticamente nula.
Quimioterapia en el cáncer de hígado
Cuando se habla de quimioterapia, habitualmente nos referimos a los medicamentos que se utilizan para tratar el cáncer, generalmente matando células impidiendo de esta manera que crezcan y se dividan. Este tipo de medicamentos actúan de manera sistémica, esto es, atacan de igual manera a las células que se dividen de manera rápida, sean cancerosas o sanas.
Los agentes quimioterápicos se han estudiado extensamente en el cáncer de hígado pero no se ha demostrado un aumento de supervivencia comparado con el mejor tratamiento de soporte.
Se cree que la baja tasa de respuestas puede ser debido a:
- Mecanismos intrínsecos de resistencia a fármacos presencia en las células cancerosas.
- Necrosis que dificulta la llegada de la quimioterapia a las células tumorales activas.
- Presencia de disfunción hepática.
Actualmente no se considera ningún régimen de quimioterapia como tratamiento estándar en el tratamiento del cáncer de hígado.
Radioterapia en el cáncer de hígado
La radioterapia es un método que emplea el uso de rayos X de alta energía (u otros tipos de ondas energéticas) para destruir células cancerosas o evitar que estas se dividan.
Históricamente, la radioterapia ha jugado un papel menor en el manejo de los pacientes con cáncer de hígado cuando este no se puede operar. Ello es debido principalmente a la baja tolerancia del hígado a la radioterapia completa y al reto de administrar altas dosis de radioterapia en los tumores hepáticos sin afectar al hígado sano.
La radioterapia en el cáncer de hígado puede tener varios objetivos:
- Tratamiento de la enfermedad inoperable.
- Tratamiento de la enfermedad inoperable combinada con TACE
- Tratamiento de los síntomas asociados a problemas locales o a enfermedad metastásica.
Terapias dirigidas en el cáncer de hígado
En los últimos años se han producido grandes progresos en el conocimiento de las alteraciones moleculares involucradas en el cáncer de hígado. Estas alteraciones moleculares incluyen factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento y componentes intracelulares de vías de señalización que regulan el ciclo celular, la supervivencia celular, la angiogénesis, la invasión y las metástasis.
Esto ha permitido desarrollar múltiples agentes que actúan de forma específica en las vías moleculares.
Principalmente se han desarrollado agentes que modulan los factores de crecimiento, los receptores de factores de crecimiento y las quinasas involucradas en las vías de señalización.
Hasta la fecha, el único agente que ha mostrado eficacia en términos de supervivencia en un estudio fase III controlado con placebo es sorafenib. Es el tratamiento elegido en pacientes de cáncer de hígado avanzado. (Nivel I).
En la actualidad existen ensayos clínicos basados en este tipo de terapias, por las ventajas que supone para el paciente y la alta efectividad de cara a tratar ciertos tumores. Cabe pensar que muchos de estos fármacos proporcionarán en el futuro una herramienta muy efectiva para tratar diferentes tipos de cáncer con sus propias peculiaridades en cada paciente individual.
Ensayos clínicos en el cáncer de hígado
Los ensayos clínicos son estudios de investigación con personas que investigan nuevas formas de prevenir, detectar, diagnosticar o tratar enfermedades.
Las personas que participan en ellos tienen la oportunidad de contribuir a los conocimientos que tienen los científicos acerca del cáncer y a ayudar a crear mejores tratamientos para esta enfermedad. Además, los pacientes reciben también atención médica más avanzada de expertos oncólogos.
Los ensayos clínicos se realizan en los consultorios médicos, en los centros oncológicos y, en clínicas y hospitales urbanos, y otras dependencias sanitarias.
Cada ensayo clínico tiene un protocolo que describe lo que se hará en el estudio, cómo se realizará, y por qué es necesaria cada parte del estudio. El protocolo incluye también criterios de elegibilidad que describen las características que deben tener todas las personas que participen en el estudio. Los criterios de elegibilidad incluyen con frecuencia el tipo y estadio del cáncer, así como la clase o clases de tratamiento del cáncer que ya hayan recibido.
Los criterios de elegibilidad ayudan a los investigadores a lograr los resultados más precisos y significativos posibles.
Los ensayos clínicos son gestionados por un equipo de investigación que incluye a médicos, enfermeras, auxiliares de investigación, analistas de datos y otros especialistas. El equipo de investigación trabaja estrechamente con otros profesionales sanitarios para proporcionar cuidados médicos y de apoyo a las personas que participan en un ensayo clínico.
El equipo de investigación vigila de cerca la salud de las personas que participan en el ensayo clínico y provee de instrucciones específicas cuando es necesario. Para asegurar la exactitud de los resultados del estudio, es importante que los participantes sigan las instrucciones del equipo de investigación.
Fases de los ensayos clínicos
Las investigaciones con frecuencia se realizan de forma escalonada. Cada paso representa una “fase” distinta en el proceso de investigación clínica. Las siguientes fases se usan para los estudios de tratamiento de cáncer:
- Fase 0: Los estudios en esta fase representan el primer paso para evaluar nuevos tratamientos en seres humanos. En un estudio en fase 0, una dosis muy pequeña de la sustancia química o biológica se administra a un número pequeño de personas para reunir información preliminar sobre cómo procesa el cuerpo la sustancia y cómo afecta la sustancia al cuerpo. Las personas que participan en estos estudios generalmente tienen una enfermedad avanzada y no hay opciones conocidas, efectivas, de tratamiento para ellas.
- Fase I: Los estudios en esta fase se llevan a cabo principalmente para evaluar la seguridad de una sustancia química o biológica u otros tipos de intervenciones. Estos estudios ayudan a determinar la dosis máxima tolerada y si una intervención causa efectos secundarios perjudiciales. Los estudios en fase I reclutan un número pequeño de participantes que tienen un cáncer avanzado y que no puede tratarse efectivamente con tratamientos convencionales.
- Fase II: Estos estudios clínicos prueban la efectividad de las intervenciones en personas que tienen un tipo específico de cáncer o cánceres relacionados. Además, siguen evaluando la seguridad de las intervenciones. Los participantes en esta fase pueden haber recibido o no una terapia convencional para su tipo de cáncer en el pasado. Si el paciente ha recibido tratamiento previamente, su elegibilidad para participar en un estudio específico puede depender del tipo y cantidad de tratamiento que recibieron.
- Fase III: Estos estudios clínicos comparan la efectividad de una nueva intervención, o un nuevo uso de una intervención existente, con la norma corriente de atención para un tipo específico de cáncer. Los estudios en fase III comparan también los efectos secundarios de la nueva intervención con los efectos secundarios del tratamiento convencional.
Las personas que participan en los estudios en fase III pueden haber recibido tratamiento anteriormente o no.
- Fase IV: Estos estudios evalúan aún más la efectividad y la inocuidad a largo plazo de fármacos o de otras intervenciones.
